ساختار و عملکرد گیرنده های انسولین

ساختار و عملکرد گیرنده های انسولین

رضا مقدسی

مقدمه

 انسولین با اتصال به گیرندههای غشای سلولی، پاسخهای سلولی خود را آغاز می کند. این گیرندهها گلیکوپروتئینهای چند واحدیِ درون غشایی هستند که فعالیت تیروزین کینازیِ وابسته به تحریک انسولین دارند. میزان گیرندههای انسولینی سلولها متغیر است. بالاترین میزان بیان گیرندههای انسولینی، در سلولهای چربی، عضله اسکلتی و کبد، که بیشترین فعالیت را در سوخت و ساز قند، چربی و پروتئین در پاسخ به انسولین دارند؛ مشاهده می شود. اولین بار در در سال 1985، cDNA مربوط به گیرنده انسولین کلون شد. ساختارهای بلوری(کریستالی) پروتئین تیروزین و دمینهای خارج سلولی آن، به ترتیب،  در سالهای 1994و 2006 مشخص شد. از آنجا که انسولین اهمیت کلیدی در کنترل متابولیک دارد، مطالعه گیرنده آن موضوع جدی مورد علاقه پژوهشگران بوده است(1).

انسولین برای اثر بر سلوهای هدف، ابتدا به گیرندههای پروتئینی غشا متصل می شود و انها را فعال می کند. آنچه که باعث اثرات بعدی می شود، گیرنده فعال شده است، نه انسولین. گیرنده انسولین تترامری مرکب از چهار زیر واحد است: دو زیر واحد گلیکوپروتئینی آلفا و دو زیر واحد گلیکوپروتئینی بتا. تمام این زیر واحدها روی یک mRNA واحد سنتز می شوند و سپس به روش پروتئولیتیک از یکدیگر جدا می گردند و توسط پلهای دی سولفیدی به یکدیگر متصل می شوند. انسولین به زیر واحدهای الفا، که در خارج سلول قرار دارند متصل شده و باعث اتوفسفوریله شدن زیر واحدهای بتا در رادیکالهای تیروزین می شوند. بنابراین گیرنده انسولین نمونه­ای از گیرندههای مرتبط با آنزیم است. اتوفسفوریلاسیون زیرواحدهای بتای گیرنده، یک تیروزین کیناز موضعی را فعال می کند و این آنزیم موجب فسفوریلاسیون تعداد دیگری از آنزیم های داخل سلولی، در محل رادیکالهای سرین و ترئونین، از جمله گروهی به نام سوبسترای رسپتور انسولین(IRS) می شود. انواع مختلفی از IRS (مثل IRS-1, IRS-2, IRS-3) در بافتهای مختلف بیان می شوند. اثر نهائی، فعال کردن برخی دیگر از این آنزیمها و در عین حال غیر فعال کردن برخی دیگر است. بدین ترتیب، انسولین ماشین متابولیک سلولی را در جهت ایجاد اثرات مورد نظر بر متابولیسم کربوهیدرات، چربی و پروتئین پیش می برد.

باید دانست که  IRS فقط قسمتی از داستان است. موشهائی که در آنها ژن رسپتور انسولین حذف شده است تاخیر بارز در رشد رحم نشان می دهند، ناهنجاریهای سیستم عصبی مرکزی و پوست دارند، و در زمان تولد به علت نارسائی تنفسی می میرند. اما موشهائی که در انها ژن IRS-1 حذف شده است فقط تاخیر متوسط در رشد رحم را نشان می دهند و زنده می مانند و نسبت به انسولین مقاومند، اما از سایر جهات تقریبا طبیعی هستند. به این ترتیب، مسیرهای درون سلولی که در آنها IRS-1 دخالت ندارد بایستی در عمل انسولین دخالت داشته باشند. یک مسیر عمل انسولین از طریق Ras  و MAP کیناز برای پیشبرد نسخه برداری از بعضی  mRNA ها است. هنگامی که انسولین به رسپتور می چسبد رسپتورها به صورت قطعاتی دور یکدیگر جمع شده و احتمالا به روش آندوسیتوز با میانجیگری رسپتورها به داخل سلول برده می شوند. سرانجام، مجموعه های انسولین-گیرنده وارد لیزوزومها می شوند و در انجا رسپتورها ظاهرا تجزیه می شوند یا مجددا مورد استفاده قرار می گیرند. نیمه عمر رسپتور انسولینی حدود هفت ساعت است(2و3).

گیرنده‌های تیروزین کینازی (RTKs)، مانند گیرنده انسولین، خانواده بزرگی از گیرنده‌های غشای پلاسمایی با فعالیت ذاتی پروتئین کینازی هستند، که پیام‌های خارج سلولی را توسط مکانیسمی متفاوت از GPCRها انتقال می‌دهند. گیرندههای RTK دمین اتصال به لیگاند در سطح خارج سلولی غشای پلاسمایی و یک جایگاه فعال آنزیمی در سمت سیتوزولی دارند که به وسیله یک بخش گذار غشایی به یکدیگر متصل می‌شوند. دمین سیتوپلاسمی یک پروتئین کیناز است که اسیدهای آمینه Try موجود بر روی پروتئین‌های ویژه هدف را فسفریله می‌کند؛ گیرنده انسولین و گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی، مثال‌های بارز این نوع گیرنده‌ها هستند(4).

ادامه مطلب